Una nueva estrategia antivirulenta: Inhibición del reconocimiento de toxinas bacterianas de los componentes de la membrana

Por: Omar Hassiri Gómez Gómez

Durante los últimos años, el desarrollo de nuevos antibióticos se ha visto retrasado debido a la gran velocidad de adaptación de las bacterias al desarrollar resistencia a estos. Por esta razón, muchos grupos de investigación han comenzado a diseñar y estudiar terapias alternativas, incluidas las moléculas para inhibir la virulencia de las bacterias patógenas.

Las enfermedades infecciosas son las responsables de 15 millones de muertes anuales en todo el mundo, en países en vías de desarrollo, estas muertes representan casi el 60% del total. (Dye C. 2015)

El desarrollo de nuevos antibióticos se ha realizado tradicionalmente modificando químicamente las estructuras de los antibióticos utilizados actualmente para evitar los mecanismos de resistencia y aumentar su efectividad; Las cefalosporinas y los carbapenémicos, por ejemplo, se derivan de la estructura básica de la penicilina. (Silver LL 1993)

Para que un antibiótico sea eficaz debe apuntar a algún aspecto de la bacteria que sea diferente al del hospedero para inhibir adecuadamente el proceso bacteriano sin afectar la salud del paciente. Hay tres procesos que cumplen estos criterios: 1) Síntesis de la pared celular, 2) Síntesis de proteínas, y 3) Replicación del ADN. (Walsh C 2000)

En un esfuerzo por identificar un enfoque completamente diferente para el tratamiento de las bacterias, varios investigadores han comenzado a centrarse en los factores de virulencia, moléculas específicas producidas por bacterias patógenas, que les permiten sobrevivir dentro del hospedero. Estos factores de virulencia incluyen principalmente adhesinas, las cuales permiten que la bacteria se adhiera a las superficies que normalmente no podría adherirse. (Chen L, 2005)

La interrupción de la actividad de la toxina como estrategia antivirulenta requiere un buen entendimiento de los pasos clave en el mecanismo por el cual la toxina interactúa con la célula hospedera. Por ejemplo, la toxina del cólera (Vibrio cholerae) cuenta con un complejo heterohexámerico que se ensambla en el plasma bacteriano para posteriormente internalizarse en la célula hospedera y así producir el flujo de iones y agua de la célula, lo que causa la diarrea severa. (Spangler BD, 1992). 

Por otro lado, toxinas como las producidas por Staphylococcus aureus pueden ser bastantes peligrosas debido sobre todo a la gran resistencia que la bacteria ha adquirido al paso del tiempo. S. aureus puede producir cinco leucocidinas que evitan la respuesta inmunológica del hospedero (LukSF, LukAB, LukED, HlgAB y HlgCB). Además de estas leucocidinas, la mayoría de las cepas de S. aureus producen α-hemolisina, una toxina que es activa contra varios tipos de células. La toxina forma un canal en la membrana celular que termina provocando lisis celular. (Yamashita K, 2011)

Una de las estrategias más efectivas para inhibir la actividad de alguna toxina es emplear la afinidad de esa toxina por un objetivo específico en su contra. Los inhibidores moleculares están diseñados a propósito para imitar al objetivo y competir por la unión a la toxina. Esta estrategia introduce receptores “señuelos” que hacen que la toxina se vuelva inerte al unirse al sitio de unión del receptor, lo que detiene la actividad citotóxica.

Muchas toxinas, como parte de la actividad citotóxica, requieren ensamblaje u oligomerización. Una estrategia interesante para este tipo de toxinas es a través de la alteración de las subunidades de toxinas con mutaciones puntuales en dominios estratégicos. Aunque puede haber muchas mutaciones que hacen que una toxina se vuelva inactiva, una toxina dominante-negativa mutada todavía debe interactuar con la toxina de tipo salvaje (WT) y aún puede interactuar con las células hospederas. La combinación de la toxina dominante-negativa y la WT se ensamblan en un complejo, inhibiendo así la actividad de la toxina salvaje.

Hu adoptó una estrategia relacionada para tratar infecciones por S. aureus aprovechando la afinidad de la α-hemolisina por los lípidos de la membrana plasmática. En el enfoque de este grupo, al que llamaron “nanoesponja”, se fusionó una membrana de glóbulos rojos con un núcleo de polinanopartículas. La nanoesponja protegió los globulos rojos de la lisis mediada por la hemolisina, mientras que las nanopartículas, liposomas y vesículas de glóbulos rojos no pudieron proteger las células. (C-MJ H, 2013)

El aumento actual de la resistencia a los antibióticos requiere ser tratado con urgencia mediante nuevos enfoques. Las estrategias contra la virulencia presentan un enfoque prometedor para este problema, al eliminar las ventajas que ofrecen ciertos factores de virulencia a las bacterias patógenas, promoviendo así los mecanismos naturales de eliminación. Como parte de su mecanismo patogénico, varias bacterias secretan toxinas para interactuar directamente con las células hospederas. Para iniciar el proceso de intoxicación celular, cada una de estas toxinas debe reconocer al menos un elemento específico en la célula, utilizando mecanismos que han sido estudiados a lo largo de los años, lo que lleva a la identificación de posibles dianas terapéuticas.

Los autores describieron múltiples estrategias para utilizar estos mecanismos conocidos para crear inhibidores específicos de toxinas bacterianas al interferir con el reconocimiento de los componentes de la membrana de la célula huésped por la toxina. Aunque se han mostrado excelentes resultados in-vitro, ninguno de estos mecanismos ha sido probado para su uso clínico, esto podría deberse tanto a las preocupaciones de diseño como a las pruebas que deben abordarse para que la siguiente fase de los inhibidores puedan llegar a ser exitosos clínicamente.

Referencias:

1. Krueger E. y Brown A. Inhibition of bacterial toxin recognition of membrane components as an anti-virulence strategy. J Bio Enging. 19 Feb 2019;13:4.
2. Dye C. After 2015: infectious diseases in a new era of health and development. Phil Trans RSoc B. 2014;369(1645):20130426.
3. Silver LL, Bostian KA. Discovery and development of new antibiotics: the problem of antibiotic resistance. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37(3):377-83.
4. Walsh C. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature. 2000;406:775-81.
5. Chen L, Yang J, Yu J, Yao Z, Sun L, Shen Y. VFDB: a reference database for bacterial virulence factors. Nucleic Acids Res. 2005;33(suppl 1):D325-D28.
6. Spangler BD. Structure and function of cholera toxin and the related Escherichia coli heat-labile enterotoxin. Microbiol Rev. 1992;56(4):622-47.
7. Yamashita K, Kawai Y, Tanaka Y, Hirano N, Kaneko J, Tomita N. Crystal structure of the octaremic pore of staphylococcal γ-hemolysin reveals the β-barrel pore formation mechanism by two components. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(42):17314.
8. C-MJ H, Fang RH, Copp J, Luk BT, Zhang L. A biomimetic nanosponge that absorbs poreforming toxins. Nat Nanotechnol. 2013;8:336.