Nefropatía asociada a mutación del gen MYH9
MYH9
es un gen constituido por 40 exones, localizado en el cromosoma 22q y codifica
para la cadena nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC IIA). Esta proteína
forma parte de la superfamilia de las proteínas motoras, presentes en todas las
células eucariotas, y tiene importantes funciones en la estabilización del
citoesqueleto.
Las enfermedades
relacionadas con mutaciones del gen MYH9 son un grupo de patologías genéticas ultrarraras
que se caracterizan por la presencia de macrotrombocitopenia, inclusiones leucocitarias
y un riesgo variable de desarrollar insuficiencia renal, hipoacusia y cataratas
en edad juvenil o adulta. Se transmite a partir de una herencia autosómica dominante,
es decir que el alelo mutado es dominante sobre el normal y es suficiente una sola
copia mutada para que se exprese la enfermedad, pudiendo afectar con igual probabilidad
a varones y mujeres. Por lo tanto, cada individuo afecto tiene una probabilidad
del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.
Por
otro lado dentro de la misma mutación se observan dos grandes divergencias proteínicas
que derivan en las manifestaciones clínicas subsecuentes siendo la sustitución
p.Asp1424His se asocia a un riesgo intermedio o alto de desarrollar manifestaciones
no congénitas de la enfermedad, desarrollan enfermedad renal antes de los 60 años
padeciendo hipoacusia y el riesgo de cataratas. Las sustituciones p.Asp1424Asn
y p.Glu1841Lys, así como las variantes patogénicas nonsense o frameshift, se
asocian con bajo riesgo de desarrollar manifestaciones no congénitas de la
enfermedad. En individuos con estas variantes patógenas, la trombocitopenia
generalmente sigue siendo la única manifestación de la enfermedad a lo largo de
la vida.
La NMMHC
IIA mutada mencionada en los parrafos anteriores no se expresa en las plaquetas
y se agrega en los leucocitos, lo cual da lugar a la presencia de inclusiones leucocitarias
que son características en esta enfermedad. La formación de macroplaquetas
podría explicarse por una producción precoz y ectópica de plaquetas en el
intersticio de la médula ósea. Al mismo tiempo, como las cadenas pesadas de
miosina se expresan en los podocitos y en las células mesangiales del
glomérulo, se justifica la presencia de proteinuria y la evolución la
enfermedad renal crónica en los pacientes afectos. La afectación renal se ha
observado en el 30% de los pacientes con mutaciones en este gen. Se caracteriza
por proteinuria de inicio temprano, con o sin microhematuria, y rápida
progresión la enfermedad renal crónica. La nefropatía asociada a mutación del
gen MYH9, habitualmente progresa a enfermedad renal crónica terminal alrededor
de los 30 años, aunque también se han detectado casos de edad más avanzada.
A
partir de pruebas complementarias de laboratorio se observara elevación de los
niveles de creatinina, aumento crónico de transaminasas, trombocitopenia; sin
embargo, en el frotis de sangre periférica se observan plaquetas grandes o
cuerpos tipo Döhle presentes en el 42-84% de los pacientes que al administrar inmunofluorescencia demuestra
agregados de proteína MYH9. Complementando con un análisis de orina se mostrara
proteinuria y microhematuria, siendo el primer indicador el signo más temprano
de afectación renal.
En cuanto
cabe al diagnóstico diferencial este puede ser corroborado a partir de varios
enfoques de padecimiento y antecedente patológico; cuando no hay un antecedente
familiar de trombocitopenia, la evaluación de la extensión de sangre periférica
es una herramienta simple y efectiva para distinguir a los individuos con
enfermedad por MYH9 de
aquellos
con PTI, ya que las plaquetas son significativamente más grandes; pacientes
diagnosticados con Síndrome de Bernard-Soulier (BSS), Síndrome de plaquetas
grises Citopenia ligada a X relacionada con mutaciones en el gen GATA1; nefropatías
relacionadas con el colágeno IV, incluidas las formas ligadas a X y autosómicas
(dominantes y recesivas) del síndrome de Alport.
No hay
aún una aclaración oficial en cuanto a un esquema de tratamiento fijo pero se
pueden llevar a cabo algunas consideraciones; el fármaco eltrombopag interactúa
con la trompoyetina humana induciendo la proliferación y diferenciación de los
megacariocitos desde las células progenitoras de la médula ósea; los antifibrinolíticos
recomiendan su administración como ácido tranexámico o epsilonaminocaproico,
para tratar el sangrado mucocutáneo leve o moderado; la desmopresina como
profilaxis acorta el tiempo de sangrado en ciertas cirugías de pacientes con
enfermedad por MYH9; la proteinuria suele mejorar mediante el tratamiento con inhibidores
del sistema renina angiotensina aldosterona; en el caso del sexo femenino los
anticonceptivos orales son efectivos para prevenir o controlar la menorragia; sin
embargo, aumentan el riesgo de trombosis, que también se ha descrito en
individuos conmutaciones en el gen MYH9. No todos los pacientes han presentado
la misma mejoría o eficacia pero si se ha observado el posible mantenimiento de
su salud con estas recomendaciones. Además se debe implementar otro tipo de
apoyo adicional a las afecciones mencionadas que acompañan a esta mutación genética
ya que de no ser asi el daño nefrótico crónico será la primer causa de muerte.
En
el texto bibliográfico se hace énfasis de manera detallada al caso de una mujer
de 27 años, de raza caucásica, diagnosticada inicialmente de púrpura
trombocitopénica idiopática. Tras una detallada historia familiar y el
desarrollo de síntomas clínicos posteriores con afectación renal e hipoacusia,
se le realizó un estudio genético que permitió el diagnóstico de nefropatía
asociada a la mutación en el gen MYH9. Este caso destaca el retraso del
diagnóstico y la utilidad del estudio genético en pacientes con enfermedades
muy poco frecuentes. Se procede a la revisión de la enfermedad. También se hace
referencia al tratamiento planeado para este caso en particular
Referencias
- Furlano M, Arlandis R, Prado M, Novelli S, Crespi J, Bullich G, Ayasreh N, Remacha A, Ruiz P, Lorente L, Ballarin J, Matamala A, Ars E, Torra R. Nefropatía asociada a mutación del gen MYH9 [Internet] 2019 [Revisado 8 Jul 2019] SEN 39(2):133–140. Disponible en: https://www.revistanefrologia.com/es-nefropatia-asociada-mutacion-del-gen-articulo-S0211699518301565
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