Tratamientos para la esclerosis múltiple dirigida a las células B

Por: Azarith Bonilla

La esclerosis múltiple ha sido considerada una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central mediada por células T CD4 + reactivas a antígenos de mielina. El papel de las células B tiene durante mucho tiempo se ignoró, a pesar de la evidencia de la presencia de anticuerpos elevados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esta patología, el descubrimiento de bandas oligoclonales.

La creciente evidencia sugiere que las células B contribuyen tanto a la regulación de la autoinmunidad normal y a la patogénesis de enfermedades mediadas por el sistema inmune, incluyendo esclerosis múltiple. Las células B están sesgadas hacia un perfil proinflamatorio por la producción de anticuerpos, presentación de antígenos T, estimulación y activación celular, impulsando la autoproliferación de células T CD4, formación de centros germinales meníngeos ectópicos que conducen la patología cortical y contribuir a la discapacidad neurológica. Las células B maduras periféricas pueden atravesar la barrera hematoencefálica en el SNC a través de vasos parenquimatosos en el espacio perivascular y a través de vénulas post-capilares en los espacios subaracnoideos y Virchow-Robin. 

Las bandas oligoclonales del tipo IgG están presentes en la mayoría de los casos,  los del tipo IgM están presentes en el 30% -40% de los pacientes. Estas bandas oligoclonales están formados por células plasmáticas generadas. a partir de un número restringido de clones de células B que persisten dentro el SNC de la misma persona pero difieren entre los pacientes os anticuerpos que los conforman. Estas bandas reconocen principalmente proteínas intracelulares ubicuas pero no antígenos específicos sugiriendo una respuesta humoral a los desechos de las células muertas en lugar de una respuesta patógena primaria de la mielina o al canal de potasio KIR4.1

Este grupo celular expresa altos niveles de moléculas de complejo de histocompatibilidad principales en su superficie, epítopos de las células T también expresan ligado a la membrana unas inmunoglobulinas específicas de antígeno, que corresponden a las de tipo solubles que secretan después de convertirse en células plasmáticas o plasmablastos. Las células B activadas por el antígeno y las células T se convierten en células presentadoras de antígeno capaces de promover respuestas inmunes. Así las células B son altamente eficientes, particularmente cuando reconocen el mismo antígeno que las células T, La autoproliferación en pacientes con esclerosis multiple portadores del haplotipo HLA-DR15 se encontró que era impulsado por células B de memoria.

 El reciente interés en el papel clave de las células B evocado por los profundos efectos antiinflamatorios del rituximab, un quimérico anticuerpo monoclonal que se dirige a la superficie de las células B marcador CD20, observado en la EM recurrente-remitente. También es el primer fármaco modificador de la enfermedad que ha demostrado ser eficaz en la EM primaria-progresiva, y actualmente está aprobado. Otro enfoque prometedor es el inhibición de la tirosina quinasa de Bruton, una enzima clave que media la activación y supervivencia de las células B, por agentes tales como evobrutinib. Por otro lado, apuntando a las citocinas de células B. Las terapias más efectivas y estudiadas dirigidas a las células B incluyen anticuerpos monoclonales quimericos que agotan las células B a través de mecanismos de Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, citotoxicidad dependiente de complemento y apoptosis desencadenada por anticuerpos.

Ensayo clínico con Rituximab: De tipo multicentrico abierto 

• Fase I: 26 Pacientes tratados con dos ciclos de rituximab 24 semanas. Después de 18 meses, las recaídas se redujeron en más del 80%.

• Fase II: 104 pacientes aleatorizados 2: 1 recibieron un solo ciclo de rituximab intravenoso  o placebo en los días 1 y 15. El rituximab redujo las lesiones de en más del 90%, que se mantuvo a las 48 semanas, y redujo la tasa de recaída En más del 50%,

• Fase III, 439 pacientes aleatorizados 2: 1 recibieron dos infusiones intravenosa de rituximab o placebo de 1000 mg  durante 24 semanas. Esto continuo con el mismo porcentaje beneficioso pero con una respuesta inflamatoria menor que en la fase anterior.

Ensayo clínico con Ocrelizumab: dos ensayos clínicos de fase III idénticos.

• Se ministro una dosis de 600 mg (300 mg) administrado dos veces en 2 semanas con una nueva dosis administrada como una dosis única de 600 mg cada 6 meses. Se redujo tasa de recaída anualizada 46% y 47%, respectivamente, el análisis agrupados mostraron una reducción del 40% de pacientes  las 12 semanas y 24 semanas. Por otra parte, más pacientes mostraron mejoría confirmada de la discapacidad (CDI), redujo el número promedio total de lesiones 94% -95%, el número de lesiones T2 nuevas o en aumento en un 77% -83%, y redujo significativamente la tasa de pérdida de volumen cerebral.

Ensayo clínico con Ofatumumab:

• En este ensayo de fase II, 232 pacientes fueron asignados al azar a dosificaciones distintas: 30 mg por 12 semanas, 60 mg cada 4 semanas durante 24 semanas o placebo seguido de ofatumumab 3 mg en la semana 12. Las nuevas lesiones se redujeron en un 65% en todas las dosis, La administración subcutánea de ofatumumab puede tener las ventajas de autoadministración más conveniente del tratamiento a casa, pero el cumplimiento puede no estar bien controlado

• Dos ensayos clínicos de fase III idénticos están actualmente en curso.

Ensayo clínico con Ublituximab:

• Probado recientemente en una fase II durante  48 semanas controlado con placebo y dosis real en infusión de 450 mg fue diseñado para evaluar la dosis óptima y el tiempo de perfusión en 48 pacientes con formas recidivantes de la esclerosis múltiple. Deterioro de células B medianas en un 99% en todos las cohortes de pacientes. Las lesiones se redujeron a cero; el volumen medio de lesión en T2 disminuyó un 7,3%.

• Este régimen se está estudiando ahora en dos ensayos de fase III idénticos.

Ensayo clínico con inhibidores de la enzima Bruton Tirosina quinasa

• En un ensayo de fase II recientemente completado, pacientes  tratados con evobrutinib mostró un número reducido de lesiones en imágenes de resonancia magnética y una tendencia clínicamente relevante

• El tratamiento fue bien tolerado y los principales eventos adversos fueron asintomáticos, transaminasas reversibles y elevaciones de lipasa.

A pesar del éxito terapéutico del agotamiento de las células B todavía existen varias preguntas y desafíos importantes como que algunos pacientes no responden adecuadamente a las terapias.

La seguridad a largo plazo involucra células B periféricas o en otros compartimentos corporales sin compromiso a la patología lo que originaría un declive total o parcial de su acción frente a otras afecciones no autoinmunitarias pero si infecciosas.

No se tiene certeza por completo si el tratamiento conlleva mayores beneficios clínicos o eventos adversos potencialmente más graves, que resultan de afectar negativamente la reconstitución de células B debido a la eliminación.

Ciertamente las fases siguen en curso con una idealización de la instauración del tratamiento en un periodo próximo. Pero los resultados son prometedores y conllevan cada vez más un éxito en progreso. Solo queda la espera ero se prevé un mejor pronóstico para los pacientes huésped de esta enfermedad autoinmune

Referencias

1. Milo R, Therapies for multiple sclerosis targeting B cells. Croat Med J. 2019;(60):87-98. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31044580