Colesterol e ictus: papel de los inhibidores de la lipoproproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9

Por: Azarith Bonilla

Durante muchos años no estaba claro que lo niveles de colesterol se relacionaran con el riesgo de ictus como se reflejaba en la mayoría de los estudios epidemiológico. Posteriormente se pensaba que la única terapia hipolipidemiante que reducía el riesgo de ictus eran las estatinas, siendo la dieta u otros fármacos inútiles para este fin pues tenían acciones limitadas durante un corto periodo de tiempo. No obstante, un reciente estudio (IMPROVE-IT)  demostró que la adición a simvastatina de ezetimiba, un inhibidor de la absorción del colesterol, con la consecuente reducción del LDLC por fármacos distintos de la estatinas también reducían significativamente los eventos cerebrovasculares, incluido también el riesgo de ictus isquémico con más de 266.973 pacientes, demuestra que la reducción de un 1% del colesterol total, sin importar la forma como lo bajemos, consigue una reducción de un 0,8% del riesgo relativo de ictus.

Los miembros de las PCSK escinden residuos de aminoácidos y modulan la actividad de proteínas precursoras. Además, algunos miembros de las PCSK están implicados en la regulación de la actividad de importantes moduladores del metabolismo lipídico (PCSK1, PCSK3, PCSK5, PCSK6 y PCSK9).

Se conoce que el gen PCSK9 es miembro de una familia de serinas proteasas secretoras, y que desempeña un papel esencial en la maduración proteolítica de varias proteínas secretoras como neuropéptidos, factores de crecimiento, citocinas y prohormonas. Desempeña un papel importante en la modulación de los niveles plasmáticos de LDLC a través de un mecanismo postranscripcional al actuar como inhibidor del receptor LDL (LDL[R]). La PCSK9 se une al dominio de repetición del factor de crecimiento epidérmico A del LDL(R) posicionado sobre la superficie del hepatocito. Una vez que se une con el LDL(R) en la superficie de las células del hígado, lo acompaña al sistema lisosómico de las células del hígado para su destrucción, evitando así que pueda volver a la superficie de las células del hígado. El resultado neto es una disminución en la población de LDL(R) hepática. Por lo tanto, al existir un menor número de LDL(R) en la superficie de las células del hígado para limpiar LDLC, aumentarán los niveles en sangre de LDLC, provocando hipercolesterolemia.

Por otra parte, desde hace casi una década se cuenta con la evidencia de que existe una clara relación entre los diferentes polimorfismos del gen de PCSK9 y el riesgo de ictus isquémico.  En el Belgium Stroke Study se incluyó a 237 pacientes de edad media (45-60) con enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso y aterosclerosis de gran vaso, y se comparó con 326 controles pareados sin antecedentes de ictus. En el análisis multivalente, los portadores de alelo menor (G) aparecieron como un predictor significativo de aterosclerosis de gran vaso. Posteriormente, los resultados se han confirmado en otras poblaciones, como en la población Han en China, donde se ha visto que los polimorfismos rs1711503 como rs2479408 de PCSK9 se correlacionan con la aparición de ictus isquémico. O en un estudio de cohorte en Túnez, donde el alelo G670 del gen de PCSK9 también parece ser un factor de riesgo independiente de aparición de ictus isquémico.

Los fármacos inhibidores de PCSK9 inhiben la unión de PCSK9 con el LDL(R) y evitan la degradación de LDL(R), por lo que aumentan la captación hepática de LDLC, disminuyendo sus niveles en sangre. Tal es así que, fruto de numerosas investigaciones, en el 2015 la FDA aprobó por primera vez el uso comercial de los primeros inhibidores de la PCSK9.

En la actualidad existen 2 anti-PCSK9 comercializados, alirocumab y evolucumab y aproximadamente una decena de estos anticuerpos monoclonales en distintas etapas de desarrollo con numerosos estudios de fase 2 y 3, además de estudios de poscomercialización que se están realizando.

Entre los estudios de fase 2 y 3 más prolongados realizados hasta el momento con estos anticuerpos están los estudios OSLER (Open-Label Study of Long-Term Evaluation). El estudios OSLER 1 y 2 asignaron al azar en conjunto a 4.465 pacientes que habían participado anteriormente en «ensayos padres» de evolocumab para recibir durante aproximadamente un año, ya sea la terapia estándar sola (n = 1.489) o unida a una inyección de evolocumab subcutánea (n = 2.976) una vez cada 2 semanas a una dosis de 140 mg o una vez al mes a 420 mg. El objetivo final primario fue la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento.  Los investigadores encontraron que en los pacientes que recibieron evolocumab disminuyó su LDLC en un 61%, de una media de 120 mg/dl a 48 mg/dl. Las reducciones se mantuvieron durante el período medio de seguimiento de 11 meses. Los investigadores del estudio también observaron evidencias de reducción en la tasa de eventos CV entre los pacientes en el grupo evolocumab. Al año, la tasa de eventos CV fue menor (0,95%) en el grupo evolocumab, en comparación  con el grupo de tratamiento estándar (2,18%), con una reducción próxima al 50%.

En relación con el alirocumab, los investigadores de ODYSSEY  buscaron evaluar la combinación durante un seguimiento más largo. El estudio incluyó a 2.341 pacientes (63,2% hombres, edad media 60 años) considerados de alto riesgo CV, con niveles de LDLC de al menos 70 mg/dl y recibiendo una dosis máxima tolerada de estatinas. Todos fueron asignados al azar a recibir también 150 mg de alirocumab por inyección subcutánea cada 2 semanas (n = 1.553) o placebo (n = 788). En ese momento, los resultados mostraron que el nivel de LDLC calculado se redujo en un 61% para el grupo de alirocumab frente a un 0,8% para el grupo de placebo (p < 0,001). El nivel medio absoluto de LDLC a las 24 semanas fue de 48 mg/dl frente a 119 mg/dl, respectivamente. Al igual que en el estudio con evolocumab, los que recibieron alirocumab presentaron menor número de eventos CV (1,7% frente al 3,3% de los que recibieron placebo

En la actualidad, también existe un debate sobre el costoeficacia de los inhibidores de PCSK9, si se asume un costo anual de $ 10.000 por año, según algunos autores sería necesaria la reducción del precio anual de estos medicamentos un 50-60% para que fueran coste-efectivos23. Lo cual es una limitación importante a la hora de su uso y hace que el inicio y la continuación de tratamiento se deban ajustar a unos  criterios de uso restringidos.

Referencias 

1. Castilla L, Fernández M, Rico M. Colesterol e ictus: papel de los inhibidores de la lipoproproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. Elsevier [internet] 2019 [Consultado 6 Jul 2019] 2019;34(3):198-203. Disponible en: https://www.elsevier.es/es