Circuitos genéticos para la ingeniería de tejidos con funciones alternativas.
Las células
madre desempeñan un papel importante en el desarrollo y la regeneración de los
tejidos humanos. Una red universal de factores
de transcripción endógenos controla el destino celular y envía y responde
continuamente a señales fisiológicas que ajustan su expresión génica específica
de tipo celular.
La
diferenciación de las células madre y el desarrollo de los órganos implican una
coordinación compleja de señales intrínsecas y extrínsecas que controlan el
comportamiento celular. Esta coordinación de señales es crítica para que las
células madre tomen decisiones sobre el destino y para que se desarrolle un
tejido robusto.
Los circuitos
genéticos también se han utilizado para programar células madre con capacidades
de toma de decisiones que les permiten producir números eficientes de células
beta (β). Las células β son las células
que se encuentran en el páncreas que sintetizan y secretan insulina en
respuesta a la glucosa en la sangre de una manera dependiente de la dosis. La diabetes tipo 1 es una condición crónica en la cual el
páncreas produce poca o ninguna insulina, y se cree que la causa principal de
la diabetes tipo 1 es una destrucción autoinmune de las células β. La destrucción resultante de estas células reduce la
capacidad del cuerpo para responder a los niveles de glucosa, haciendo que sea
casi imposible regular los niveles de glucosa en la sangre de manera
adecuada.Para desarrollar terapias alternativas para la diabetes tipo 1, los
científicos se han centrado en producir células β in vitro a partir de células
madre progenitoras pancreáticas mediante la sobreexpresión de los tres factores
de transcripción maestro-regulador, Pdx1, Ngn3 y Mafa. Este enfoque da como resultado la diferenciación de las
células madre progenitoras pancreáticas en células β productoras de insulina
maduras
Recientemente,
se construyó un circuito genético que funciona como un filtro de paso de banda
para controlar dinámicamente la expresión de los tres factores de transcripción
maestro-regulador [85 ]. Este circuito genético permitió la coordinación oportuna de
los tres factores de transcripción, que produjeron una población homogénea de
células que demostraron una producción robusta de insulina sobre las células
producidas utilizando el factor de crecimiento tradicional y técnicas basadas
en químicos. Este estudio enfatiza la
necesidad de la regulación temporal de la expresión génica durante las
decisiones sobre el destino celular.
Replicando
funciones fisiológicas en tipos celulares alternativos.
El control
preciso sobre la intensidad, la duración y el tiempo de la expresión génica han
mejorado nuestras habilidades para dirigir el destino de las células madre
hacia los linajes deseados, además de desarrollar organoides. Usando
las mismas herramientas genéticas, los biólogos sintéticos también han creado
células terapéuticas que son capaces de detectar y responder a varias señales
de una manera terapéutica.
Por ejemplo, en
dos estudios separados, se utilizaron circuitos genéticos para regular los
niveles de glucosa en el torrente sanguíneo de ratones diabéticos. En
el primer estudio, la expresión y la secreción del péptido similar al glucagón
1 (GLP-1), un péptido que tiene la capacidad de disminuir los niveles de azúcar
en la sangre en la sangre al aumentar la secreción de insulina, se controló en
humanos Células 293 de riñón embrionario (HEK) que utilizan un circuito
genético controlado por optogenética
Direcciones futuras
Los
biólogos sintéticos de los mamíferos han logrado grandes avances en la
ingeniería de nuevas herramientas genéticas para regular de forma precisa la
expresión de genes en varios tipos de células. Estas
herramientas genéticas se han utilizado para dirigir la diferenciación de
células madre para producir los linajes celulares deseados, para producir
organoides y para diseñar células terapéuticas para detectar y responder a la
enfermedad.
Las
células terapéuticas diseñadas que están dotadas de circuitos genéticos tienen
el potencial de transformar la ciencia básica y la medicina. El uso de
circuitos genéticos para controlar estrechamente la expresión de los factores
de transcripción ha demostrado mejorar significativamente los resultados de la
diferenciación. Con las mejoras en el control de la expresión génica en células
que continúan siendo construidas por biólogos sintéticos, continuaremos
ampliando las posibilidades de ingeniería celular. En conjunto, estos esfuerzos
darán como resultado la ingeniería rápida y precisa de células, tejidos y
organoides que conducirán a aplicaciones clínicas transformadoras.
Referencias
C. P. Healy and T. L. Dean; Genetic circuits to
engineer tissues with alternative functions; Journal of Biomedical
Engineering; (2019) 13:39
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